Gængs antagelse udfordret af ny case-rapport: Nefrotisk proteinuri kan være benign
I visse tilfælde er nefrotisk proteinuri ikke tegn på progressiv nyresygdom, som kræver behandling. Det indikerer et nyt case-studie, der ligger i forlængelse af voksende evidens på området.
Traditionelt opfattes nefrotisk proteinuri som et alvorligt faresignal og som en direkte behandlingsindikation. Men en ny case-rapport publiceret i Kidney International Reports peger på, at nefrotisk proteinuri kan være nonprogressiv og forbundet med stabil nyrefunktion. Fundene udfordrer gældende kliniske antagelser og indikerer, at der er mulighed for at udvikle mere nuanceret diagnostik, konkluderer forskerne bag.
”Vi kan ikke omskrive retningslinjer på baggrund af vores case-rapport alene. Men flere studier peger efterhånden ret tydeligt på, at der kan være tilfælde, hvor nefrotisk proteinuri ikke er et alarmsignal i forhold til tab af nyrefunktion,” siger Rikke Nielsen, lektor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet. Hun er sidsteforfatter på det nye case-studie.
Studiet bygger på kliniske erfaringer fra portugisisk hospital med to søstre med langvarig isoleret proteinuri, hvor den ene udviklede et så højt proteinuri-niveau, at det var nefrotisk.
Trods dette har begge patienter bevaret nyrefunktion gennem mindst 14 års opfølgning.
“Det passer meget fint ind i den nyere litteratur på området, der tegner et billede af, at cubilin-dysfunktioner ikke altid er forbundet med en progressiv nyresygdom på trods af nefrotisk eller subnefrotisk proteinuri,” siger Rikke Nielsen, der har stået for den bagvedliggende analyse af urinprofilerne på de to portugisiske søstre. Rikke Nielsen har tidligere forsket i lignende former for proteinuri, som har været afgørende for at forstå og forklare de to søstres tilfælde.
Tubulær – ikke glomerulær – forklaring
For at forstå studiets resultater – og hvornår nefrotisk proteinuri kan være benign – er det først og fremmest afgørende at skelne mellem glomerulær og tubulær proteinuri, siger Rikke Nielsen.
Proteinuri anvendes rutinemæssigt som prognostisk markør og behandlingsindikation, fordi den i de fleste tilfælde afspejler glomerulær skade. Ved glomerulær sygdom bliver filtrationsbarrieren i glomeruli utæt, så albumin og andre proteiner i øget grad passerer over i urinen, ofte med risiko for progressiv nyresygdom.
Efter filtrationen passerer urinen imidlertid videre til de proximale tubuli, hvor filtrerede proteiner normalt reabsorberes, så de ikke tabes med urinen. Denne reabsorption varetages af to samarbejdende systemer: megalin og cubilin–amnionless-komplekset (CUBAM). Megalin står for optag af en lang række lavmolekylære proteiner, mens CUBAM især er ansvarlig for reabsorption af albumin. Hvis disse systemer ikke fungerer, kan der opstå betydelig proteinuri uden glomerulær sygdom.
Hos søstrene, der blev udredt og behandlet på São João University Hospital Centre i Porto, Portugal, var der ingen tegn på glomerulær sygdom i blodprøverne, og nyrebiopsi viste kun uspecifikke forandringer uden diagnostisk glomerulopati. Det taler ifølge Rikke Nielsen og medforfatterne imod, at proteinurien havde glomerulær oprindelse. Den genetiske analyse viste en heterozygot nonsense-variant i LRP2 – genet der koder for megalin – hvilket gav mistanke om en tubulær mekanisme, skriver forfatterne i studiet.
Analyserne viste imidlertid, at megalin-funktionen var bevaret i nyren. Reabsorptionen af lavmolekylære proteiner var normal, og disse proteiner fandtes ikke i urinen. Dermed kunne hverken glomerulær sygdom eller primær megalin-defekt forklare den massive proteinuri.
Mulig ny forklaring
Proteinurien bestod derimod næsten udelukkende af proteiner, som normalt reabsorberes via CUBAM-komplekset, herunder albumin. Urinprofilen svarede til det mønster, man ser ved kendte CUBAM-defekter, men uden at cubilin eller amnionless var strukturelt defekte eller forkert lokaliseret i nyrevævet.
Det peger ifølge forfatterne på en indirekte cubilin-dysfunktion, hvor en afkortning af megalins cytoplasmatiske del forhindrer effektiv internalisering af CUBAM-komplekset.
“Det nye her er, at cubilin i sig selv ikke er defekt, men at der opstår en indirekte cubilin-dysfunktion – og samtidig at nyresygdommen ikke er progressiv,” siger Rikke Nielsen.
Klinisk betyder det, at der kan opstå massiv albuminuri – i nogle tilfælde i nefrotisk niveau – uden ledsagende tab af lavmolekylære proteiner og uden fald i eGFR. Proteinurien er i disse tilfælde ikke udtryk for aktiv, progressiv nyresygdom, men for en stabil, tubulær reabsorptionsdefekt, siger Rikke Nielsen.
Mulighed for at løfte diagnostikken
Studiet og den nyeste forskning på området kan være med til at forklare, hvorfor en mindre gruppe af patienter ikke responderer på medicinsk nyrebehandling – og hvorfor nogle ikke har nyrefunktionstab over tid, vurderer Rikke Nielsen.
“Jeg synes, at det er værd at sætte lys på det her, for der er jo non-responders, hvor proteinurien ikke påvirkes af behandling, og som måske heller ikke ser ud til at have den store progression over tid. Forklaringen kan være, at der er tale om stabil, tubulær reabsorptionsdefekt grundet CUBAM-dysfunktion enten direkte eller indirekte som hos søstrene i vores studie,” siger hun.
Studiets resultater peger på, at en simpel analyse af urinens proteinprofil potentielt kan skelne mellem glomerulær proteinuri, megalin-induceret proteinuri og proteinuri, der udelukkende består af CUBAM-ligander, vurderer Rikke Nielsen. Det vil dog kræve et studie, der er designet med formålet at undersøge om en sådan test er et validt diagnostisk redskab.
“Det ville være interessant at undersøge en større gruppe patienter og se, om man med en enkel urinprofil faktisk kan differentiere dem, der får progressiv nyresygdom, fra dem, der ikke gør grundet CUBAM-defekt. Det vil kunne indikere, at man med en simpel urinprøve og analyse af proteinprofilen kan løfte diagnostikken og undgå at behandle patienter uden et behov,” siger Rikke Nielsen.