Endokrinologer savner forskning i moderne behandling af hjerte- og nyresygdom hos type 1-patienter

Mens patienter med type 2-diabetes har fået adgang til et væld af effektive lægemidler til behandling af nyre- og hjertekomplikationer, har forskningen i type 1-diabetes stået i stampe. Førende forskere har stor tiltro til, at lægemidlernes organbeskyttende effekter kan genfindes ved type 1-diabetes, og de tripper for at få svar.

SGLT2-hæmmeren Forxiga (dapagliflozin) fik et ganske kort liv på det europæiske marked som behandling af type 1-diabetes. I februar 2019 godkendte det europæiske lægemiddelagentur EMA indikationsudvidelsen på baggrund af data fra DEPICT-studierne, men allerede i oktober 2021 besluttede producenten AstraZeneca at trække den tilbage igen grundet en øget risiko for diabetisk ketoacidose.

Siden da har danskere med type 1-diabetes ikke haft adgang til behandling med SGLT2-hæmmere – eller andre moderne diabetesbehandlinger. 

”Forskning i SGLT2-hæmmere og GLP-1-RA’ere til type 1-diabetes er mere eller mindre gået i stå de senere år. En stor del af forklaringen er, at firmaerne blev skræmte over den øgede risiko for ketoacidose, og derfor opgav at gå videre med at undersøge lægemidlerne i type 1-patienter. Det er en rigtig ærgerlig situation, for vi tror, at de moderne lægemidler også har en plads her,” siger Peter Rossing, overlæge og forskningsleder på Steno Diabetes Center Copenhagen.

Organbeskyttende effekter

Tidligere studier har vist, at SGLT2-hæmmere og GLP-1-receptor agonister (GLP-1-RA) ikke har samme effekt på langtidsblodsukkeret (HbA1c) ved type 1-diabetes, som det er tilfældet ved type 2-diabetes. Effekten var mere beskeden; sandsynligvis fordi type 1-patienternes manglende insulinproduktion hæmmer effekten af lægemidlerne. Men det er faktisk heller ikke i forhold til blodsukkerregulering, at lægerne higer efter at få lov til at bruge lægemidlerne til type 1-diabetes. Det er forventningen om SGLT2-hæmmere og GLP-1-RAs organbeskyttende effekter, der gør det svært at sidde på hænderne.

”SGLT-2-hæmmere og GLP-1’ere har vist sig at have rigtig god effekt på hjerte- og nyresygdom hos patienter med og uden type 2-diabetes, og vi har ingen grund til at tro, at de organbeskyttende effekter ikke skulle være lige så gode ved type 1-diabetes. Det er vores klare overbevisning. Men vi må ikke bruge lægemidlerne til type 1-patienter med hjerte- og nyresygdom, for vi har ikke evidens. Studierne findes ikke, og firmaerne har ikke planer om at sætte dem i værk, fordi de er bekymrede for bivirkningerne,” siger Peter Rossing.

Kalder på handling

I dag behandles patienter med type 1-diabetes, som har nyre- og hjertekomplikationer, typisk med blodtryks- og kolesterolsænk­ende medicin. De får især AT2-receptorantagonister (ARB) eller ACE-hæmmere (ACE-I) for at forebygge progression.

”Disse lægemidler viste sig for omkring 30 år siden at have god effekt ved type 1-diabetes og siden hen også ved type 2-diabetes. De har så været standardbehandling de sidste godt 25 år. Og så er der så ikke sket mere inden for behandling af type 1-patienter med hjerte- og nyresygdom siden da, mens type 2-patienterne har fået en hel palet af nye behandlingsmuligheder,” siger Peter Rossing.

”Den blodtryks- og kolesterolsænkende medicin er god, men den løser ikke hele problemet. Vi mangler flere strenge at spille på.”

Peter Rossing vil ikke svinge sig op til at sige, at han er forarget over, at patienter med type 1-diabetes ikke har adgang til moderne behandling af hjerte- og nyrekomplikationer – for evidensen for effekt og sikkerhed ved lægemidlerne findes ikke på nuværende tidspunkt. Men manglen på ny behandling til type 1-patienter med hjerte- og nyresygdom er kritisk, og der bør ske noget snart, mener han. Et synspunkt han sammen med en række andre førende internationale forskere også gav udtryk for i en kommentar i tidsskriftet Lancet Diabetes & Endocrinology i august 2023 med titlen ’People with type 1 diabetes and chronic kidney disease urgently need new therapies: a call for action’.

I et interview til Endokrinologisk Tidsskrift uddybede Peter Rossing formålet med at udgive kommentaren:

”Baggrunden var at råbe dem op, der bestemmer og står bag diabetesforskning verden over, og sige: ’Hey, der er en vigtig gruppe med diabetes – en sygdom, som man kan få i barndommen, og som man skal leve et langt liv med – der er i risiko for alvorlige senfølger’. De behandlinger, vi har, er simpelthen ikke effektive.”

I Danmark er godt 35.000 personer diagnosticeret med type 1-diabetes, og heraf bliver op imod hver tredje patient ramt af komplikationer i form af nyresygdom i løbet af deres sygdomsforløb. Hjertesvigt ses to til fire gange hyppigere hos patienter med diabetes og udvikles ti år tidligere end hos personer uden diabetes. 

Type 1-patienter taber sig

Der er ikke nogen tvivl om, at det, der står øverst på de behandlende lægers ønskeliste, er at få mulighed for at bruge de moderne lægemidler til organbeskyttelse ved type 1-diabetes, men som diabetesbehandling er der umiddelbart også noget at vinde, vurderer Kirsten Nørgaard, overlæge og forskningsleder ved Steno Diabetes Center Copenhagen.

”Effekten på vægt og blodsukker er mindre eksplicit, end den er ved type 2-diabetes. Men når det er sagt, så har vi selv lavet et studie med type 1-patienter i daglig behandling med GLP-1-midlet liraglutid, og her så vi, at patienterne i gennemsnit tabte sig seks kilo i vægt over en periode på seks måneder, og de fik reduceret langtidsblodsukkeret. Vi har også for nylig sendt en real world-opgørelse over type 1-patienter i behandling med Ozempic ind til publikation. Her så vi også, at patienterne opnåede ret store vægttab,” siger Kirsten Nørgaard, som blandt andet forsker i behandlingsteknologier til type 1-diabetes.   

”Jeg har en patient med type 1-diabetes, som, da hun startede i behandling, havde et BMI over 40 og brugte 120 enheder insulin dagligt. Hun kom i behandling med Ozempic på indikationen dobbeltdiabetes og tabte sig 11 kilo på et år. I dag bruger hun 90 enheder dagligt. Men til oktober træder de nye tilskudsregler som bekendt i kraft, og så kan jeg ikke længere udskrive Ozempic til hende – og hun har ikke selv råd til at betale for Wegovy. Den slags historier gør ondt i hjertet. For jeg kan jo se, at behandlingen gavner hende meget.”

Stritter i flere retninger

Peter Rossing ser ikke, at ønsket om vægttab er et argument for at udvide de eksisterende tilskudskriterier til også at omfatte patienter med type 1-diabetes.

”Hvis det er et vægttab, der efterspørges, så kan patienter med type 1-diabetes få GLP-1 på lige fod med alle andre, der er overvægtige. De skal bare selv betale. Lægemiddelstyrelsen har besluttet ikke at give tilskud til vægttab, men det er ikke en beslutning, der rammer type 1-patienter mere end andre” siger han.

”Der findes data, som indikerer, at det har en positiv effekt på langtidsblodsukkeret at behandle patienter med type 1-diabetes og overvægt med GLP-1’ere, men vi mangler at forstå mekanismerne til fulde. Og i øjeblikket stritter data i lidt forskellige retninger.”

Mere viden på vej

Forskning i behandling af komplikationer ved type 1-diabetes har været stagneret i årevis, men der begynder nu at ske lidt på området. Eksempelvis pågår aktuelt et randomiseret klinisk studie, Fineone, som undersøger effekt og sikkerhed ved midlet Kerendia (finerenon) til patienter med type 1-diabetes og kronisk nyresygdom.

Finerenon er en vigtig ny brik i det stadig større puslespil af lægemidler, der bidrager til at reducere risiko for forværring af nyresygdom ved type 2-diabetes. Siden oktober 2022 har finerenon haft generelt klausuleret tilskud, når det bruges til patienter med type 2-diabetes og nyresygdom (eGFR mellem 25 og 60 ml/min/1,73 m) og vedvarende albuminuri trods behandling med maksimalt tolerable doser ACE/ARB og SGLT2-hæmmer.

”Hvis vi i Fineone-studiet kan vise, at finerenon har effekt på udskillelsen af albumin i urinen hos patienter med type 1-diabetes, så får vi lov til at udvide indikationen til også at inkludere type 1-patienter. I så fald vil det være første gang i 30 år, at vi får registreret et nyt lægemiddel til behandling af en komplikation ved type 1-diabetes i Danmark,” siger Peter Rossing.

Fineone skal inkludere 220 patienter med type 1-diabetes og kronisk nyresygdom, og de første resultater fra studiets forventes klar om et års tid. Peter Rossing er involveret i studiet.

Stort studie søsat

På Steno-diabetescentrene i Danmark, Grønland og på Færøerne har man igennem længere tid arbejdet på at få sat et kontrolleret studie op med det formål at afklare, hvorvidt patienter med type 1-diabetes kan opnå organbeskyttende effekt af behandling med moderne lægemidler. Det studie er nu søsat. Det hedder STENO-1, og det kommer til at inkludere 2.000 patienter med type 1-diabetes med komplikationer i hjerte og nyrer.

Studiet er det største type 1-studie til dato, og helt konkret ønsker forskerne at undersøge, om det er muligt at mindske risikoen for følgesygdomme til type 1-diabetes ved dels at indføre en mere ambitiøs og målrettet behandling af blodsukker, højt blodtryk og forhøjet kolesterol, dels at behandle med nye lægemidler, som har vist gavnlig effekt hos patienter med type 2-diabetes: SGLT1/2-hæmmere (Zynquista (sotagliflozon)), GLP-1-RA (semaglutid) og finerenon.

”Studiet er designet sådan, at vi behandler patienternes blodtryk, kolesterol og blodsukker, så godt det lader sig gøre med de konventionelle lægemidler, og så kan man på de afdelinger, som randomiseres til yderligere intensivering, herefter tillægge et eller flere af de lægemidler, vi kender fra komplikationsbehandling ved type 2-diabetes. Det sker ud fra en algoritme, vi har udviklet. Patienterne kan potentielt få både GLP-1, SGLT1/2 og finerenon, hvis de har problemer med både hjerte og nyrer,” siger Peter Rossing.

Afblæser bekymringen

Bekymringen for diabetisk ketoacidose har som bekendt fået de internationale medicinalgiganter til at trække hårdt i bremsen i forhold til teste GLP-1-RA og SGLT2-hæmmeres organbeskyttende potentiale ved type 1-diabetes, men de danske læger vurderer ikke, at risikoen bør forhindre patienterne i at få adgang til de formodede positive effekter af lægemidlerne. Og danske data tyder da også på, at risikoen lader sig tøjle.

Et dansk registerstudie fra 2022 har således undersøgt 134 patienter med type 1-diabetes, som havde fået behandling med dapagliflozin over en samlet periode på 222 patientår. De havde mediant været i behandling i 12 måneder, og data viste, at der ikke var registreret et eneste tilfælde af diabetisk ketoacidose i gruppen.

”Jeg er ikke bekymret for, at vi vil se en masse tilfælde af ketoacidose, når vi starter STENO-1-studiet op. Da de studier, som fik medicinalindustrien til at indstille forskningen, blev afviklet, brugte man stadig almindelige blodsukkermålinger. I dag bruger stort set alle patienter med type 1-diabetes en kontinuerlig glukosemåler, hvilket betyder, at det er markant lettere at forebygge syreforgiftninger og lave blodsukre. Og desuden er vi dygtige til at undervise patienterne i at måle ketonstoffer,” siger Kirsten Nørgaard,

Det er Peter Rossing langt hen ad vejen enig i, men han understreger, at diabetisk ketoacidose er en alvorlig bivirkning, som det er vigtigt at have stor opmærksomhed på.

”Selvfølgelig er vi bekymrede for forekomsten af ketoacidose. Det er jo blandt andet derfor, vi sørger for at undersøge de her lægemidlers sikkerhed i et kæmpestort studie-setup og ikke bare begynder at tage dem i brug ad bagvejen uden at have grundig dokumentation for evidensen. Forud for inklusion vil patienterne få ekstra vejledning i, hvordan de undgår ketoacidose. Og patienter, som er i særlig risiko for syreforgiftning, vil ikke blive sat i behandling med sotagliflozin,” siger han.

De særlige risikopatienter, Peter Rossing henviser til, er patienter, som bruger insulinpumpe. Den generelle risiko for at få diabetisk ketoacidose hos patienter med type 1-diabetes i behandling med en SGLT-hæmmer ligger generelt på 3 til 5 procent, men den hos insulinpumpe-patienter ligger på 15 procent.

”I dag har omkring 30 procent af type 1-patienterne en insulinpumpe, men om bare ganske få år vil den andel være steget til 50 procent. Det taler for, at vi måske mere skal tænke i at give GLP-1’ere ved type 1-diabetes,” siger Kirsten Nørgaard.

Et essentielt studie

Forventer I, at det kan føre til indikationsudvidelser, hvis resultaterne fra STENO-1 viser, at patienter med type 1-diabetes og komplikationer har gavn af den intensiverede strategi?

”Hvis studiet falder positivt ud – som vi antager, at det vil gøre – så vil vi have dokumentation for en strategi, vi kan anvende hos type 1-patienter med hjerte- og nyrekomplikationer. Men om studiet i sig selv kan føre til, at lægemidlernes indikation udvides til også at omfatte type 1-diabetes, det er jeg ikke sikker på. Normalt sker det jo som følge af data fra randomiserede kliniske studier. Men det må vi diskutere med myndighederne til den tid,” siger Peter Rossing.

Kirsten Nørgaard er lidt mere optimistisk stemt end Peter Rossing.

”Hvis STENO-1-studiet falder ud, som vi håber, så tror jeg, at vi vil kunne bruge resultaterne som argument for indikationsudvidelse. Det er et virkelig vigtigt studie for højrisikopatienter med type 1-diabetes, og det vil under alle omstændigheder komme til at bidrage med essentiel viden. Jeg kan ikke forestille mig andet end, at de firmaer, som har støttet med medicin, vil bruge data i markedsføringsøjemed,” siger hun.

Resultaterne fra STENO-1 forventes at være klar om fem år. Hvad skal der ske med behandlingen af type 1-patienter med nyre- og hjertekomplikationer i den mellemliggende periode? 

”Vilkårene er, at vi må vente med at ændre strategi, til evidensen foreligger. Vi er nødt til at sikre os, at det er en god ide at tilbyde de nye lægemidler til type 1-patienter. Det kan dog sagtens tænkes, at nyresyge type 1-patienter ikke skal vente fem år på bedre muligheder. Finerenon kan meget vel kan være blevet godkendt til type 1-patienter med kronisk nyresygdom, før STENO-1 når sin afslutning,” siger Peter Rossing. 

”Kigger vi bare 30 år tilbage i tid, så var det type 1-diabetes, som fik al fokus i forskningen. For eksempel fik type 1-patienter adgang til behandling med ACE-hæmmere tilbage i 1993, og så skulle der gå hele otte år, før type 2-patienterne fulgte trop. Dengang blev type 2-diabetes anset for at være en gammelmandssygdom, og ingen kommercielle interessenter så i den retning. I dag er bøtten vendt, og det betyder så desværre, at type 1-patienterne ikke får adgang til fremskridtene i samme tempo som type 2-patienterne.” 

Patienter hungrer efter GLP-1-RA

Endokrinologisk Tidsskrift har tidligere talt med forperson for Tænketanken Type 1, Tine Filges, som på vegne af patienter med type 1-diabetes har udtrykt stærk utilfredshed med den manglende adgang til moderne behandlinger. Artiklen kan læses online.

Internationale anbefalinger

Den internationale nonprofitorganisation ’Diabetes Technology Society’ har for nylig udgivet en oversigt over konsensus-anbefalinger vedrørende brugen af GLP-1-RA i type 1-diabetes. Oversigten kan findes her:

SGLT2-hæmmeres og GLP-1-RAs effekter på hjerte- og nyresygdom

De senere år er der publiceret resultater fra en række store kardiovaskulære outcome-studier inkluderende en bred population af kardiovaskulært syge diabetespatienter, der har vist, at SGLT2-hæmmere og GLP-1-RA reducerer MACE (major adverse cardiovascular event) defineret som nonfatal myokardieinfarkt, cerebral iskæmi eller kardiovaskulær død, hjertesvigt med nedsat LVEF samt med bevaret pumpefunktion. Desuden har studierne vist en reduktion i forekomst af nonfatal iskæmisk stroke. For både SGLT2-hæmmere og GLP-1-RA er effekterne på de kardiovaskulære endepunkter uafhængige af HbA1c, og nye studier har siden vist samme effekter hos hjertepatienter uden diabetes.

SGLT2-hæmmere har demonstreret betydende kliniske effekter hos patienter med nedsat nyrefunktion og tilstedeværelse af overskydende protein i urinen. Evidensen stammer fra de store kardio-vaskulære outcome-studier, der har inkluderet kardiovaskulært syge patienter med type 2-diabetes med varierende grader af diabetisk nyrepåvirkning, men ligeledes fra dedikerede studier af patienter med type 2-diabetes og kronisk nyresygdom. Her har SGLT2-hæmmere vist sig at forebygge fald i nyrefunktion (eGFR) samt reducere risiko for nyre-svigt, blodpropper i hjerte og hjerne og død som følge af hjerte- eller nyresygdom. SGLT2-hæmning er ydermere anbefalet til patienter med nyresygdom uden diabetes, primært på baggrund af data fra fase III-studiet DAPA-CKD.