Nye fedmemidler ligner fremtidens organbeskyttende behandling

På diabeteskongresserne EASD 2022, ADA 2023 og EASD 2023 har der været en klar tendens: En række nye fedmemidler er på vej, og de giver et endnu større vægttab end tidligere set, og mere og mere tyder på, at de samtidig beskytter nyrer og hjerte. Wegovy (semaglutid) og Mounjaro (tirzepatid) var bare starten.

I august 2022 offentliggjorde Novo Nordisk resultater fra et fase II-studie, som viste, at dual-agonisten CagriSema (GLP-1-RA’en semaglutid 2,4 mg og cagrilintid 2,4 mg, der er en amylin analog) havde givet 15 procents vægttab efter bare 32 uger hos personer med type 2-diabetes og overvægt. Det er noget mere end Wegovy (semaglutid 2,4 mg) alene, der medførte et vægttab på 5,1 procent, og det er et højt tal, særligt når der er tale om personer med type 2-diabetes, som ofte taber sig mindre ved overvægtsbehandling end personer uden diabetes.

”Mit bud er, at man kan lægge 60 til 70 procent (ekstra vægttab, red.) oveni hos personer uden type 2-diabetes. Hos personer uden type 2-diabetes vil vi formentlig komme op over 25 procents vægttab og måske højere, når det kombineres med effektiv llivsstilsmodifikation. Det er […] virkelig markant,” sagde Sten Madsbad i forbindelse med udgivelsen. Han er overlæge og klinisk professor på Hvidovre Hospital. I 2023 er der ikke blevet præsenteret nye data på CagriSema, der aktuelt undersøges i et fase III-studie.

Højdespringer

Siden Novo Nordisk offentliggørelse af CagriSema-resultaterne har udviklingen ikke stået stille, og især resultaterne for den nye triple-agonist retatrutid har imponeret klinikere.

Retatutrid er en såkaldt 3G, der kombinerer en GLP-1-RA, en GIP- og en glucagon-agonist. De første resultater for lægemidlet blev præsenteret i juni 2023 på den amerikanske diabeteskongres, ADA, og det havde været en stor oplevelse, sagde professor Tina Vilsbøll til Medicinsk Tidsskrift efter præsentationen.

”Da vægtdata kom op på skærmen, gik der et sus gennem lokalet, og de udløste et stort bifald, ligesom da vi første gang så EMPA-REG-studiets resultater (som viser, at SGLT-2-hæmmeren empagliflozin beskytter hjertet, red.),” siger Tina Vilsbøll, klinisk professor og overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen.

Resultaterne på retatrutid stammer fra et fase II-studie, publiceret i New England Journal of Medicine i juni 2023, hvor der indgik personer med en BMI på mindst 30 (kg/m2) eller mindst 27 (kg/m2) plus en overvægtsrelateret lidelse. Det kunne eksempelvis være forhøjet blodtryk. Personer med diabetes blev dog ekskluderet fra studiet.

Resultaterne fra fase II-studiet indikerer, at den højeste dosis af retatrutid giver et rekordstort vægttab efter bare 24 uger (17,5 procent), som overgår selv behandling med Wegovy (semaglutid 2,4 mg) efter 68 uger (14,9 procent). 

Bifaldet var ikke mindre ved EASD, da 48 ugers data blev præsenteret, fortæller Sten Madsbad. Resultaterne viste, at retatrutid gav et vægttab på 24,2 procent svarende til 26 kg, og deltagernes vægttab varede ved helt frem til data cut-off. 

Resultaterne viste også, at en fjerdedel af deltagerne havde tabt mere end 30 procent i vægt, og næsten alle deltagere opnåede et vægttab på mindst 15 procent. Resultatet nærmer sig dermed effekten af en fedmeoperation. Samtidig er bivirkningsprofilen velkendt fra erfaring med GLP-1-RA, mener Sten Madsbad.

”Bivirkninger ved retatrutid er de velkendte fra GLP-1 baserede lægemidler: kvalme og eventuel opkastning, diarre og obstipation, der delvis kan undgås eller reduceres ved langsom optitrering,” siger Sten Madsbad.   

Normaliseret blodsukker

Retatrutid er også blevet testet på personer med overvægt og type 2-diabetes. Studiet, der blev præsenteret på EASD 2023, viste, at deltagerne havde et gennemsnitligt BMI på 35 kg/m2 og et HbA1c på 67 mmol/mol. 

Efter 36 uger opnåede cirka 80 procent af forsøgsdeltagerne et HbA1c på 53 mmol/mol – altså grænsen til normalområdet. Vægttabet var på 16 til 17 procent procent, og 40 procent af deltagerne tabte sig over 20 procent.

Studiet viste også, at retatrutid har en gunstig effekt på lipider og sænker det systoliske blodtryk med omkring 8 mm Hg, hvilket indikerer, at behandlingen kan beskytte mod hjerte-kar-sygdom.

Organbeskyttende vægttab

Lignende så vi med det nyeste skud på stammen: dual-agonisten survodutid (BI 456906), der er målrettet GLP-1R og glucagonreceptoren. De første resultater for lægemidlet blev præsenteret på ADA og EASD 2023, og de viste, at lægemidlet gav et vægttab på 18,5 kg efter 46 uger. Survodutid sænkede desuden det systoliske tryk med omkring 8 mmHg.

”Resultaterne på blodtryk og taljemål indikerer, at også dette lægemiddel reducerer fedt fra lever og muskler og har en gavnlig effekt på kar-sundhed,” siger Sten Madsbad.

Det er endnu ikke vist i et publiceret studie, at de store vægttab, reduktionen af visceralt fedt og normaliseringen af HbA1c, rent faktisk beskytter mod hjerte-kar-sygdom. Men Novo Nordisk offentliggjorde i august, at det længe ventede, dobbeltblindede fase III-studie SELECT har vist, at semaglutid 2,4 mg sænker risikoen for alvorlige hjerte-kar-tilfælde og hjerte-kar-relateret død hos personer med svær overvægt, som ikke har diabetes, men har kendt hjerte-kar-sygdom. 

I studiet indgår 17.607 personer, ældre end 44 år og med et BMI på 27 kg/m² eller over, der er blevet behandlet med enten semaglutid 2,4 mg én gang ugentligt eller placebo gennem fem år udover almindelig forebyggelse af hjerte-kar-sygdom. 

Resultaterne viser, ifølge Novo Nordisk, at personer behandlet med semaglutid 2,4 mg har 20 procent mindre risiko for alvorlige hjerte-kar-tilfælde – det vil sige blodprop i hjertet, en blødning eller blodprop i hjernen eller kardiovaskulær-relateret død (major adverse cardiovascular events – MACE). De endelige resultater bliver offentliggjort til november ved American Heart Association’s  (AHA) møde.    

På EASD 2023 så vi desuden en post-hoc-analyse, som underbygger, at GLP-1-RA/GIP-agonisten tirzepatid reducerer risikoen for forværring af nyresygdom i højere grad end en række andre diabetes­behandlinger. Det er tidligere set i fase III-studiet SUSTAIN-4, og er nu bekræftet på tværs af alle fem SUSTAIN-studier med post-hoc-analysen.

Ubesvarede spørgsmål

Flere spørgsmål er dog uløste, når det kommer til medicinsk behandling af overvægt, understreger Sten Madsbad.

”Det tager et til halvandet år at tabe 20 til 25 procent i vægt, der derefter skal vedligeholdes. Men hvordan bibeholdes dette vægttab? Hvis de overvægtige stopper den farmakologiske behandling, vil de hurtigt tage på igen.”

Medicinsk Tidsskrift: Er det realistisk at behandle livslangt med peptid-kombinationerne, som det kendes fra for eksempel behandling af hypertension?

”Det bliver dyrt, men erfaringen er allerede fra semaglutid 2,4 mg, at for mange kan vægttabet vedligeholdes med en mindre dosis end den, der medførte det store vægttab, hvilket også vil gøre behandlingen billigere,” siger Sten Madsbad.

Han fortsætter:

”Aktuelt ved vi ikke, hvordan vægttabet bedst vedligeholdes, og derfor bør studier omkring vedligeholdelse af vægttab have højeste prioritet. Fonde og forskningsråd må donere den nødvendige økonomi til at få undersøgt, hvordan vi skal vedligeholde vægttabet over en længere periode. Fedmekirurgi er aktuelt den eneste behandling, hvor det er vist, at det er muligt at bevare et stort vægttab på 30 til 40 kg over årtier.”

Artiklen blev først bragt i Medicinske Tidsskrifters trykte magasin omdelt til endokrinologer, kardiologer og nefrologer.