Studie: Genetisk test finder arvelig årsag hos 7,3 procent af dialysepatienter

Hel-exomsekventering identificerede patogene eller sandsynligvis patogene varianter hos 7,3 procent af voksne dialysepatienter i en uselekteret kinesisk kohorte, hvilket muliggjorde en klinisk genetisk diagnose. Patienter med genetisk steroidresistent nefrotisk syndrom nåede nyresvigt markant tidligere end patienter med ADPKD eller Alport-relateret sygdom.

Det viser et nyt prospektivt single-center-studie publiceret i Clinical Kidney Journal, hvor 317 voksne med stadium 5 CKD i vedligeholdelsesdialyse (hæmodialyse eller peritonealdialyse) blev inkluderet på Taiyuan Hospital i Shanxi-provinsen i perioden september 2023 til april 2024. WES blev udført på perifert blod-DNA, og varianter blev fortolket efter ACMG/AMP 2015 og ACGS 2024. Kun patogene eller sandsynligvis patogene varianter blev regnet som diagnostiske, mens varianter af usikker betydning (VUS) blev klassificeret som inkonklusive fund.

Kohorten bestod af 59 procent mænd. Gennemsnitsalderen ved klinisk CKD-diagnose var 51,0 ± 15,0 år, og gennemsnitsalderen ved nyresvigt var 53,2 ± 14,3 år. Patienter med genetisk diagnose havde tendens til tidligere sygdomsdebut (45,5 ± 16,1 år) og tidligere nyresvigt (49,0 ± 15,0 år) end genetisk negative, men forskellene var ikke statistisk signifikante (P = 0,0709 og P = 0,1368).

Samlet fandt forskerne en monogen årsag hos 23 ud af 317 patienter svarende til 7,3 procent. Den diagnostiske rate var stærkt afhængig af klinisk undergruppe: 57,1 procent (4/7) blandt patienter med cystisk nyresygdom, 11,8 procent (13/110) blandt patienter med nefropati af ukendt årsag, 9,8 procent (5/51) blandt patienter med glomerulopati og 1,1 procent (1/91) blandt patienter klassificeret med diabetisk nefropati, mens der ikke blev fundet monogene diagnoser i grupperne hypertensiv nefropati, komplement-relateret nyresygdom eller tubulointerstitiel sygdom.

PKD1 var det hyppigste gen og stod for 11 af de 23 genetisk diagnosticerede tilfælde (47,8 procent), svarende til 3,5 procent af hele kohorten. COL4A3/4/5-variationer, forenelige med Alport-spektret, blev påvist hos seks patienter (26,1 procent af de diagnosticerede; 1,9 procent af kohorten). Studiet beskriver, at syv ud af de 11 PKD1-positive patienter ikke var klinisk mistænkt for cystisk sygdom før genetisk test, men efterfølgende blev reklassificeret til ADPKD efter systematisk revurdering af klinik og billeddiagnostik.

Derudover identificerede forskerne sjældnere genetiske årsager, herunder ACTN4, PAX2, COQ8B og INF2, samt HNF1B og ENG. ENG-tilfældet blev inkluderet som genetisk relevant, fordi patienten havde ESKD sammen med ekstrarenale manifestationer forenelige med hereditær hæmoragisk teleangiektasi (recidiverende epistaxis og intracerebral blødning), og forfatterne vurderede, at en ENG-relateret vaskulær mekanisme plausibelt kunne bidrage til nyresvigt.

Alder ved nyresvigt varierede tydeligt mellem de genetiske kategorier. For ADPKD (PKD1) var gennemsnitsalderen ved nyresvigt 52,9 ± 10,8 år, for Alport-relateret sygdom 59,8 ± 6,7 år, mens fire patienter med hereditær steroidresistent nefrotisk syndrom nåede ESKD ved en gennemsnitsalder på 31,3 ± 16,2 år, hvilket var signifikant yngre end både PKD1- og Alport-grupperne (P < 0,05).

Inkonklusive genetiske fund blev rapporteret hos 25 patienter (7,9 procent). Her foretog forskerne en case-baseret genotype–fænotype-gennemgang og beskriver, at flere VUS lå i biologisk plausible nyregener, men at endelig klassifikation ofte var begrænset af manglende segregation, uklar fase ved mistænkt compound heterozygositet eller ufuldstændig fænotypisk overensstemmelse.

Kun 10 patienter (3,2 procent) rapporterede familiehistorie med nyresygdom. Forfatterne fremhæver, at dette kan være underrapporteret, men bruger fundet til at argumentere for, at familiehistorie alene er et utilstrækkeligt kriterium for genetisk testning hos voksne med ESKD.

Studiet er prospektivt, men udført på ét center og med kendte tekniske begrænsninger ved WES, blandt andet lavere sensitivitet for visse strukturelle varianter, dybe introniske varianter og specifikke ikke-kodende mekanismer (som MUC1-VNTR-ekspansioner). Forfatterne understreger også, at begrænset adgang til segregationstestning kan have bidraget til, at en del VUS ikke kunne opklassificeres, og at den samlede monogene byrde derfor kan være undervurderet.

“Distinct from most previous studies that primarily examined phenotypically enriched cohorts… our analysis encompassed all adult dialysis patients irrespective of their clinical diagnosis,” skriver forskerne.

“The remarkably low rate of reported family history (3.2%) observed in our study further underscores the pitfalls of using family history alone to determine eligibility for genetic testing,” skriver forskerne.